The Total Synthesis Of Mitomycin

Total sintesis Mitomycin K

Masih mengenai materi total sintesis, kali ini kita akan membahas tentang total sintesis dari salah satu senyawa yang diisolasi dari bakteri, yaitu kelompok dari  Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Senyawa yang terkandung dalam bakteri ini adalah Mitomycin. Jenis-jenis mitomycin sangat banyak yaitu:  mitomycin A-K,. mitomycin ini mempunyai kemampuan sebagai antibakteri dan antitumor yang baik. Sehingga, telah banyak penelitian yang melakukan total sintesis dengan jalu yang  berbeda-beda.  Berikut merupakan struktur dan nomenklatur dari mitomycin A-K. 

Gambar diatas menunjukkan nomenklatur dari berbagai jenis mitomycin. Nah, berbicara tentang total sintesis, dalam hal sintesis mitomycin banyak cara yang bisa dilakukan. Salah satunya adalah dengan cara retrosinthesis yang pernah dilakukan oleh Danishefsky berdasarkan reaksi intramolekular reaksi diels-alder antara nitrosoaryl dan  a suitably functionalized diene (dapat dilihat pada gambar dibawah ini):

Pada skema sintesis mitomycin K diatas, dapat dilihat bahwa faktanya struktur empat siklik terjadi dengan 4 tahapan, dengan  semua kunci struktur di semua tempat, membuat sintesis ini menjadi praktis. Kunci lainnya adalah efisiensi pengenalan dari N-methyl aziridine  yang hanya terbentuk 3 tahap dari sebuah olefin dari  cycloaddition of methylthiophenyl azide kedalam unsaturated amide 29. 

Kemudian pada gambar diatas, merupakan tahapan lanjutnya. Dimana  nitroso-diene 36  yang terbentuk dari of the nitro-carbinol 35, yang dihasilkan dari adisi  dari  vinyl lithium 30 kedalam  aldehyde 31 (Scheme 9). Selanjutnya  irradiation pada  350 nm pemacu sebuah  cycloaddition to yang diberikan pada komponen 38, melalaui intermediate 37. Ketika tidak dalam keadaan yang biasanya dari komponen  37 dibawah kondisi reaksi, yang bisa menjadi pelengkap pada high captodative stabilization dari terbentuknya  aniline radical terbuka pembelahan dari ikatan nitrogen-oxyge. Fungsi dari olefin dalam compound 38 yang telah diselesaika petama dari dihydroxylation with osmium tetroxide. The reaction was stereospecific, menghasilkan formasi  dari diol  39 yang disediakan dari  penyerangan reagent dari bentuk depan yang cekung dari molecule.

Diol 39 ditemukan memiliki stereokimia yang tidak diinginkan untuk merencanakan konstruksi aziridin dengan pemindahan SN2 tandem. Memanfaatkan selektivitas wajah senyawa 38, pengenalan langsung padanan aziridin dicoba oleh 1,3-dipolar cycloaddition dari alkil azida. Seperti yang dicatat Frank, siklus tiga azida pada 3H-pyrrolo [1,2-a] indoles menghasilkan campuran reaksi yang kompleks karena kemungkinan penyisipan nitren. Siklus penguraian fenil azida, bagaimanapun, pada karbonil tak jenuh 41 mudah dicapai untuk memberikan triazolin 42 dalam hasil 56% (Skema 10) [53-55].

Menurut skema ini, alkohol allylic 38 dioksidasi dengan pyridinium dikromat dan direaksikan dengan methylthiophenylazide [56] untuk memberi triazolin 40 yang berasal dari serangan reagen dari permukaan cekung molekul dengan diastereoselektivitas tinggi (Skema 11). Efek elektronik atau kelompok α-metoksi, serta melindungi permukaan α dari molekul, memberikan steroselektivitas yang diinginkan.

Transformasi yang tidak biasa kemudian dilakukan: pengurangan, dengan L-Selectride, dari laktam dengan adanya keton. Ada beberapa penyebab untuk chemoselectivity yang tidak biasa Dari pengurangan ini Elektron pasangan tunggal nitrogen amida dalam senyawa (40) dikonjugasikan dengan keton melalui cincin aromatik. Dengan demikian, laktam berperilaku sebagai imida yang karbonilnya mengungkapkan reaktivitas keton. Selain itu, karbonil bagian atas dinonaktifkan dengan konjugasi dengan kelompok metoksi dalam posisi orto cincin benzena, dan oleh sterik berkerumun oleh kedua kelompok metoksi ini dan yang ada di ring junction. Akhirnya, nitrogen dari laktam terletak di posisi jembatan sepeda [3.3.0] yang mengakibatkan delokalisasi yang buruk ke dalam karbonil yang berdekatan.

Sebuah deoxygenation Barton memberikan senyawa 43, yang diiradiasi untuk menguraikan triazolin menjadi aziridin. Komponen thiophenyl kemudian dilepaskan dengan nikel Raney, yang memberikan cara elegan untuk mengenalkan kelompok N-metil dari z i r i d i n e. C o m p o u n d 4 4 w a s t h e n t r e a t e d w i t h (trimethylsilyl)methyl lithium to install the exocyclic olefin vi Peterson’s method. kemudian dioksidasi dengan perak (II) pinasolat (dengan yield yang rendah) untuk memberi mitomycin K

namun, permasalahan pada artikel ini yaitu, hubungan antara aridizine dengan pembentukan struktur dari mitomycin itu apa?  karena pada tahap sintesis dihubungkan dengan struktur aridizine. jika ada yang bisa bantu, boleh diskusi di kolom komentar. terimakasih :). 

Sumber Pustaka :

Andrez, Jean cripthopez. 2009. Mitomycins syntheses. Beilstein Journal of Organic Chemistry 5. 

                  No. 33.

Bob, Moreo. 2007. The total synthesis of mitomycin. Organik supergroup.

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

the art and science of total synthesis (Resiniferratoksin)

The art  and science of total synthesis

Baiklah pada materi kali ini kita akn membahs tentang seni dalm sintesis total senyawa bahan alam atau organic yang dimaksud seni disini adalah kejadian – kejadian unik yang ditemukan yang tidak lazim pada saat terjadi total sintesis.  Berikut contoh yang terjadi pada total sintesis senyawa resiniferratoksin

Skema gambar diatas mengambarkan resiniferratoksin yang diisolasi dari spesies kaktus E. Resinifere dan tidak seperti porbol tetapi seperti afinitas ikatan chasaicin terhadap reseptor faniloid dalam sensor neuron. Disamping potensi dalam biologi dan medis resniferatoksinmemberikan keuntungan dalam sintesis kikia seperti dalam aplikasi metode sintesis baru untuk pembangunan molekul. Struktur resniferatoksin mengandung kerangka cincin abc dengan dua fusi trans. Cincin C mengandung 5 stereocenter, 3 diantaranya gugus hidroksil yang ada pada sistem benzil orthoester. Sintesis pada skema 43 mencampurkan metode sintesis klasik dengan metodologi modern pro dalam strategi yang berguna sebagai hallmark terhadap perkembangan sintesis bahan alam. Garis besarnya termasuk intramolekul reaksi sikloadisi dipolar antara ion aksidopryryllium dan olefin terminal untuk m cincin BC, dan cincin induksi logam transisi mendekati eneyne untuk membentuj sistem siklopentana (cincin A).

Studi pustaka :

K. C. Nicolaou,* Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran. 2000. The Art
          and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Angew. Chem.
          Int.

Total Sintesis, Reagen , dan Halogenasi Senyawa Bahan Alam

Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

              Materi yang kedua ini adalah mengenai tentang reagen dan strategis dari total sintesis halogenasi senyawa bahan alam. Senyawa bahan alam khususnya metabolit sekunder sangat banyak khasiatnya. Yang menjadi masalahnya sekarang adalah, bagaimana senyawa itu dapat dibuat dari alam, atau sering disebut dengan Biogenetic. Senyawa bahan alam baik itu metabolit sekunder dan primer, mempunyai struktur yang kompleks atau rumit, namun mereka mempunyai khasiat yang luar biasa. Maka dari itu, sebagai seorang saintist kimia untuk mencari strategis dan reagen untukk sintesis dari halogenasi senyawa bahan alam.

Contohnya saja yang sederhana yaitu, Urea dengan struktur (NH2)₂CO. urea ini dapat disintesis dengan menggunakan amoniak dan karbon dioksida yang sangat mdah dijumpai di laboratorium.

Halogenasi merupakan suatu reaksi kimia yang melibatkan penambahan satu atau lebih halogen pada suatu senyawa atau material. 

Contoh senyawa Bahan alam yang terhalogenasi

Dengan adanya halogen dalam senyawa bahan alam, dapat meningkatkan efeksitivitas senyawa tersebut. Dimana, halogen dalam jumlah yang  sedikit dalam tubuh makhluk hidup dapat menyebabkan reaksi yang luar biasa.

Pendekatan yang paling sederhana dalam melakukan sintesis adalah:

1.      Ketersediaan bahan di laboratorium yang mudah dan sederhana

2.      Metode atau cara membuatnya yang paling ekonomis

3.      Memastikan atau menentukan produk yang kita hasilkan dengan menggunakan berbagai instrument.

Contoh reaksi enantioselective halogenasi dari litelature Henry et al.

Reaksi diatas merupakan reaksi enantioselektive halogenasi dimana (Pd(MeCN)₄)(BF₄)₂ 0,1 mol, merupakan katalis yang digunakan. Sedangkan maksud dari 84 % e.e menunjukkan seberapa banyak yang terbentuk dan sebaliknya. Pembentukan reaksi yang terjadi melalui reaksi adisi markonikov.

Sintesis total (total sintesis)

Merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Contoh total sintesis pada  total sintesis dari Galbulimima Alkaloid GB 13.

Disini akan disintesis Galbulimima yang diisolasi dari kulit batang Galbulimima belgraveana dengan struktur pada no. 3 , proses total sintesisnya sebagai berikut: 

Senyawa keton no. 1 disintesis dengan cara Birch reduction of 2,5-dimethoxybenzoic acid, mengikuti reaksi alkylation with 3-methoxybenzyl bromide, yang ditunjukkan pada gambar 4. Acid-catalyzed electrophilic cyclization dari gambar 4 the tricyclic ketone 5, which on decarboxylation and protection pada gambar 1

Diazo transfer pada 1 diikuti dari irradiation in the presence of bis-(trimethylsilyl)amide led to ring contraction dengan concomitant carbonyl extrusion, yang digambarkan pada no.  7. Dehydration to the nitrile diikuti dari selenation kemudian set the stage for a highly diastereoselective ytterbium-catalyzed Diels-Alder reaction, yang diberikan setelah reduction and protection, the pentacyclic intermediate 2.

Intermediate 2 terlihat mempunyai 2 carbons yang tidak ada hubungannya, the merah nitrile dan carbon biru dalam cincin aromatik. faktanya, karbon biru telah dibawa sepanjang jalan, terlihat seperti α-methyl group pada cincin piperidine. Birch reduksi dari  2 deleted the now-superfluous nitrile, dan direduksi pada cincin aromatik, didapat, setelah hydrolysis, the enone 10. Eschenmoser fragmentation dari intermediate epoxy ketone kemudian diberikan pada keto alkyne 11. Selanjutnya,  condensation kondensasi dengan hydroxylamine diikuti dengan reduction proceeded dengan  spectacular (but anticipated) stereocontrol, to establish 3 stereogenic centers dari cincin trisubstituted piperidine . Oxidation dari 12 kemudian akan dihasilkan  enone 3.

 Sumber Pustaka :

Lewis,N dan Matthew M. McLachlan. 2003. The Total Synthesis of the Galbulimima                           Alkaloid GB 13. J. AM. CHEM. SOC.2400-2401.

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural                  Products. Columbia University.

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2004/23February.shtm

Kimia Organik Sintesis (Gugus Pelindung)

Kimia Organik Sintesis

Kimia Organik sintesis merupakan bagian dari mata kuliah Kimia Organik, yang akan membahas tentang cara-cara atau tahapan – tahapan dalam mensintesis senyawa organik  ataupun senyawa bahan alam. Namun, yang diperlukan dalam matakuliah ini adalah mekanisme reaksi pembentukan senyawa alkohol ataupun gugus fungsi lainnya, serta reaksi-reaksi yang berkaitan dan reagen – reagen yang digunakan dalam pembentukan suatu senyawa yang telah dipelajari di kimia organik 1 dan kimia organik 2 .

Pertama yang akan dibahas pada blog kali ini adalah berkaitan dengan Gugus Pelindung dalam Sintesis Kimia Organik.

KONSEP GUGUS FUNGSI PELINDUNG

            Banyak target senyawa sintetik yang mengandung lebih dari 1 gugus fungsi, dan gugus fungsi tersebut dapat mengadakan interaksi dengan pereaksi yang digunakan selama proses sintesis. Jika gugus keton dan aldehida terdapat dalam molekul yang sama, kedua gugus tersebut dapat bereaksi dengan pereaksi tertentu pada saat yang sama. Cara untuk menanggulangi masalah tersebut adalah dengan melindungi atau mengeblok sementara satu gugus fungsi yang reakstif dengan metransformasikannya menjadi gugus fungsi baru yang tidak akan menggangu terhadap transformasi yang diinginkan. Gugus baru yangmengeblok inilah yang disebut dengan gugus pelindung (Hardjono dan Harno, 2009).

Sebuah Gugus Pelindung harus mempunyai pesyaratan yaitu :

1.      Reagen gugus pelindung harus bereaksi selective, secara kinetika yang energi konformasi yang kecil sehingga dapat bereaksi dan menghasilkan rendemen yang besar, zat yang terlindungi akan terlindung dan stabil selama dilindungi.

2.      Gugus pelindung harus secara selective harus bisa disingkirkan dengan reagen deproteksi, dan tidak merusak hasil reaksi (menganggu kestabilan gugus fungsi yang baru terbentuk)

3.      Gugus pelindung tidak mempunyai gugus fungsi yang lain.

Gugus Pelindung dari Amina  (NH)

Amina termasuk gugus fungsi yang reaktif karena adanya perbedaan keelektronegatifan N-H sehingga harus dilindungi. Dimana, gugus N-H mudah lepas jika ada basa atau reaksi metalasi, dimana daya ionisasi logam lebih kuat sehingga bisa digantikan oleh metalasi seperti reagen grirnard dan lithium. Namun, demikian garam ammonium jarang digunakan sebagai gugus pelindung, karena spesies yang bermuatan ini tidak cocok (sukar bereaksi).

 Dalam reaksi kemo selektif, Gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer,skunder dan tersier, jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Gugus Pelindung N-alkil

Gugus alkil lain yang digunakan untuk melindungi nitrogen adalah benzyl (N-CH₂Ph, N-Bz). Amina direaksikan dengan benzyl klorida atau benzyl bromide, biasanya dengan adanya basa seperti kalium karbonat (K₂CO₃) atau hidroksida.

Gugus pelindung yang biasa digunakan adalah benzilamin

2. Gugus Pelindung N- Asil

            Amida merupakan gugus pelindung yang paling umum digunakan untuk memproteksi amina. N-asetil merupakan gugus pelindung amida yang sudah dikenal baik dan N-asilamina dikenal merupakan turunan asetamida (N-COCH₃, N-Ac).

Contoh :

a.       Asetamida

b.      Formamida

c.       Trifluoroasetamida

3.    Gugus Pelindung N- karbamat

Gugus pelindung lain untuk nitrogen adalah karbamat (N-CO-OR). Dalam perdagangan dapat diperoleh BOC-O-(CH₃) ₃C-CO-CO₂N=C(CN)Ph) yang beraksi dengan ammonia dengan adanya trietilamina, menghasilkan turunan N-BOC.

Contoh :

a.       Tert-butoxy carbamate (Boc)

Sumber pustaka :

Sastrohamidjojo, H dan H. D. Pranowo. 2009. Sintesis Kimia Organik. Jakarta : Erlangga.

Warren, Stuart. 1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta: Gadjah Mada
             University Press.

http://www.synarchive.com/protecting-group/ the organic synthesis archive. Diakses pada
            tanggal 09 april 20017 pukul 22:10 wib.