The Total Synthesis Of Mitomycin

Total sintesis Mitomycin K

Masih mengenai materi total sintesis, kali ini kita akan membahas tentang total sintesis dari salah satu senyawa yang diisolasi dari bakteri, yaitu kelompok dari  Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Senyawa yang terkandung dalam bakteri ini adalah Mitomycin. Jenis-jenis mitomycin sangat banyak yaitu:  mitomycin A-K,. mitomycin ini mempunyai kemampuan sebagai antibakteri dan antitumor yang baik. Sehingga, telah banyak penelitian yang melakukan total sintesis dengan jalu yang  berbeda-beda.  Berikut merupakan struktur dan nomenklatur dari mitomycin A-K. 

Gambar diatas menunjukkan nomenklatur dari berbagai jenis mitomycin. Nah, berbicara tentang total sintesis, dalam hal sintesis mitomycin banyak cara yang bisa dilakukan. Salah satunya adalah dengan cara retrosinthesis yang pernah dilakukan oleh Danishefsky berdasarkan reaksi intramolekular reaksi diels-alder antara nitrosoaryl dan  a suitably functionalized diene (dapat dilihat pada gambar dibawah ini):

Pada skema sintesis mitomycin K diatas, dapat dilihat bahwa faktanya struktur empat siklik terjadi dengan 4 tahapan, dengan  semua kunci struktur di semua tempat, membuat sintesis ini menjadi praktis. Kunci lainnya adalah efisiensi pengenalan dari N-methyl aziridine  yang hanya terbentuk 3 tahap dari sebuah olefin dari  cycloaddition of methylthiophenyl azide kedalam unsaturated amide 29. 

Kemudian pada gambar diatas, merupakan tahapan lanjutnya. Dimana  nitroso-diene 36  yang terbentuk dari of the nitro-carbinol 35, yang dihasilkan dari adisi  dari  vinyl lithium 30 kedalam  aldehyde 31 (Scheme 9). Selanjutnya  irradiation pada  350 nm pemacu sebuah  cycloaddition to yang diberikan pada komponen 38, melalaui intermediate 37. Ketika tidak dalam keadaan yang biasanya dari komponen  37 dibawah kondisi reaksi, yang bisa menjadi pelengkap pada high captodative stabilization dari terbentuknya  aniline radical terbuka pembelahan dari ikatan nitrogen-oxyge. Fungsi dari olefin dalam compound 38 yang telah diselesaika petama dari dihydroxylation with osmium tetroxide. The reaction was stereospecific, menghasilkan formasi  dari diol  39 yang disediakan dari  penyerangan reagent dari bentuk depan yang cekung dari molecule.

Diol 39 ditemukan memiliki stereokimia yang tidak diinginkan untuk merencanakan konstruksi aziridin dengan pemindahan SN2 tandem. Memanfaatkan selektivitas wajah senyawa 38, pengenalan langsung padanan aziridin dicoba oleh 1,3-dipolar cycloaddition dari alkil azida. Seperti yang dicatat Frank, siklus tiga azida pada 3H-pyrrolo [1,2-a] indoles menghasilkan campuran reaksi yang kompleks karena kemungkinan penyisipan nitren. Siklus penguraian fenil azida, bagaimanapun, pada karbonil tak jenuh 41 mudah dicapai untuk memberikan triazolin 42 dalam hasil 56% (Skema 10) [53-55].

Menurut skema ini, alkohol allylic 38 dioksidasi dengan pyridinium dikromat dan direaksikan dengan methylthiophenylazide [56] untuk memberi triazolin 40 yang berasal dari serangan reagen dari permukaan cekung molekul dengan diastereoselektivitas tinggi (Skema 11). Efek elektronik atau kelompok α-metoksi, serta melindungi permukaan α dari molekul, memberikan steroselektivitas yang diinginkan.

Transformasi yang tidak biasa kemudian dilakukan: pengurangan, dengan L-Selectride, dari laktam dengan adanya keton. Ada beberapa penyebab untuk chemoselectivity yang tidak biasa Dari pengurangan ini Elektron pasangan tunggal nitrogen amida dalam senyawa (40) dikonjugasikan dengan keton melalui cincin aromatik. Dengan demikian, laktam berperilaku sebagai imida yang karbonilnya mengungkapkan reaktivitas keton. Selain itu, karbonil bagian atas dinonaktifkan dengan konjugasi dengan kelompok metoksi dalam posisi orto cincin benzena, dan oleh sterik berkerumun oleh kedua kelompok metoksi ini dan yang ada di ring junction. Akhirnya, nitrogen dari laktam terletak di posisi jembatan sepeda [3.3.0] yang mengakibatkan delokalisasi yang buruk ke dalam karbonil yang berdekatan.

Sebuah deoxygenation Barton memberikan senyawa 43, yang diiradiasi untuk menguraikan triazolin menjadi aziridin. Komponen thiophenyl kemudian dilepaskan dengan nikel Raney, yang memberikan cara elegan untuk mengenalkan kelompok N-metil dari z i r i d i n e. C o m p o u n d 4 4 w a s t h e n t r e a t e d w i t h (trimethylsilyl)methyl lithium to install the exocyclic olefin vi Peterson’s method. kemudian dioksidasi dengan perak (II) pinasolat (dengan yield yang rendah) untuk memberi mitomycin K

namun, permasalahan pada artikel ini yaitu, hubungan antara aridizine dengan pembentukan struktur dari mitomycin itu apa?  karena pada tahap sintesis dihubungkan dengan struktur aridizine. jika ada yang bisa bantu, boleh diskusi di kolom komentar. terimakasih :). 

Sumber Pustaka :

Andrez, Jean cripthopez. 2009. Mitomycins syntheses. Beilstein Journal of Organic Chemistry 5. 

                  No. 33.

Bob, Moreo. 2007. The total synthesis of mitomycin. Organik supergroup.

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins