Total Synthesis Of Natural Produk (Nakiterpiosin)

Total  Synthesis Of Natural Product (Nakiterpiosin)

Baiklah kali ini, kita akan membahas tentang total sintesis dari senyawa bahan alam. Senyawa bahan alam yang akan dibahas kali ini mengenai Nakiterpiosin merupakan C-nor D hormosteroid yang diisolasi dari sponge Terpios hoshinota yang menunjukkan bioaktivitas sebagai anti kanker.

Berikut gambar dari C-nor D hormosteroid

 Pada sintesis Nakiterpiosin, strategi sintesis melibatkan konstruksi bersama dari pusat cincin siklopentanon dengan reaksi coupling silang karbonil dan reaksi photo-Nazarov cyclization.

Pada gambar diatas, kopling elektrofilik dari komponen 51 disintesis dari reaksi intramolekuler diels-alder dan kopling nukleofilik pada komponen 52 dari reaksi vinylogous Mukaiyama aldol.

 Struktur asli dari Nakiterpiosin ditentukan dari 49 dari Uemura berdasarkan percobaan eksperiment NMR. Ditimbulkan dari ketidakkonsekwenan dari C-20 stereokimia dari 49 dengan cyclopamine (3) and veratramine (4), ini yang pertama kali peneliti menemukan cara untuk menyelesaikan relative stereokimia dari nakiterpiosin. Model penelitian ini menindikasikan kemampuan pusat reaksi  pada  C-6, C-20, dan C-25 stereogenic centers. selanjutnya peneliti mempertibangkan biogenesis dari atom halogen dari nakiterpiosin untuk mersionalkan stereokimia  C-6 and C-20. Peneliti berharap bahawa atom klorine C-21 dari  nakiterpiosin bisa didapat dari y radical chlorination dan atom C-6 bromine dari bromoetherification (yang ditunjukkan pada  gambar 50  yang menghasilkan memiliki konfigurasi C-20 dan  anti C-5,6 bromohydrin stereochemistry. Bersama dengan itu, mempertibangkanpengaruh dari tujuan 1 seperti pada struktur nakiterpiosin, yang dikonfirmasi dengan total sintesis pada 49 dan 1.  

Sintesis dari komponen kopling elektrofilik 51 dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Reduksi Noyori Dengan Xiao modifikasi .Kemudian digunakan untuk mengatur C-6 stereokimia yang dihasilkan 54. Reaksi Grignard kemudian memberikan enon yang (55). intramolekul reaksi Diels-Alder selanjutnya melanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik Untuk memberikan produk exo secara eksklusif. Sterik mendesak C-6 gugus hidroksil kemudian diaktifkan dengan, elektron-defisiensi gugus aril sulfonat yang tidak biasa untuk menghasilkan 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 itu dihydroxylated sebelum pengenalan atom bromin ( 57). Penghapusan dari kelompok acetonide diikuti oleh pembelahan diol diberikan sebuah bis-hemiasetal. pengurangan selektif dari kelompok hemiasetal lesshindered memberi 58. Hemiasetal tersisa dilindungi, dan keton dikonversi ke enol triflate, sehingga menyimpulkan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis dari komponen kopling nukleofilik 52 dimulai dengan pengurangan asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan reaksi Horner- Wadsworth-Emmons dari yang sesuai aldehida, dan reduksi 1,2 enoate yang dihasilkan untuk membeli 59 .

 Sebuah Sharpless epoksidasi Kemudian digunakan untuk mengatur C-20 stereokimia, memberikan epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan dari kelompok hidroksil, sebuah pinakol-jenis penataan ulang menggunakan katalis Yamamoto yang diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinylogous diberikan 61 tanpa signifikan erosi kemurnian enansiomer. 

Dengan kerangka karbon lengkap rantai samping di tempat, kita selanjutnya berusaha untuk mengatur anti-anti-trans con fi gurasi nya. C-25 stereokimia dapat dibentuk oleh salah satu diarahkan hidrogenasi Atau pengurangan konjugasi. C-22 stereokimia itu terbalik oleh pengurangan C-22 keton untuk membayar diperlukan anti-anti-trans con fi gurasi. perlindungan berikutnya dari kelompok hidroksil memberi 62. Untuk memperkenalkan kelompok gem diklorometil, peneliti selektif dideproteksi alkohol primer, teroksidasi untuk aldehida, dan diklorinasi dengan Cl 2 / P (OPH) 3 . Bromida 63 kemudian stannylated untuk memberikan komponen kopling nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), penneliti pertama-tama dideproteksi 52 dan kemudian digabungkan untuk 51 di bawah kondisi carbonylative dijelaskan sebelumnya. fotolisis 64 mudah disediakan produk cincin yang diinginkan.

Deproteksi berikutnya dari hemiasetal menyimpulkan sintesis 1. Peneliti  juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinone (2) dan 6,20,25- epi- nakiterpiosin (49).

Sumber Pustaka : 

S. Gao dan C. Chen. 2012. Nakiterpiosin. University Of Texas :USA.

J.J. Li and E.J. Corey (eds.). 2013. Total Synthesis of Natural Products.  DOI 10.1007/978-3-
           642-34065-9_2, # Springer-Verlag Berlin Heidelberg.
Gao, Shuanhu.,  Q. Wang.,  L.J.Shen Huang., L.Lum dan C. Chen. 2010. Chemical and  Biological
          Studies of Nakiterpiosine and Nakiterpiosinone. J.Am.Chem. Soc. 132(1), pp 371-383